巨細(xì)胞病毒(CMV)感染是器官移植術(shù)后的主要而危險(xiǎn)的并發(fā)癥之一，是引起移植受者死亡和移植器官失敗的重要原因。另外，CMV陽性也是造血干細(xì)胞移植術(shù)者移植后死亡的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。近些年，為更好地幫助器官移植患者，圍繞這類感染有了很多新的進(jìn)展。
健康人群 CMV感染率超半數(shù)
CMV主要通過血液、體液或者移植器官傳播，也可以通過胎盤或生產(chǎn)過程垂直傳播，普通人群CMV感染相當(dāng)普遍。在發(fā)達(dá)國家如美國和西歐，成人CMV抗體陽性率為50%~85%，新加坡為87%；我國育齡婦女CMV抗體陽性率為96.8%。
CMV原發(fā)感染后，人體會(huì)較長時(shí)間甚至終生攜帶病毒，當(dāng)免疫力下降時(shí)，潛伏的CMV可以再活化和復(fù)制，引發(fā)疾病。一般成人或兒童患者發(fā)生CMV臨床感染后，大多預(yù)后良好，但先天性CMV感染或免疫抑制患者除外。CMV除侵犯肝臟外，還可導(dǎo)致中樞神經(jīng)系統(tǒng)和呼吸系統(tǒng)等各系統(tǒng)感染，從輕微無癥狀感染直到重癥感染或死亡。
CMV感染 主要威脅移植術(shù)受者
由于移植術(shù)受者需要長期或終身服用免疫抑制劑，機(jī)會(huì)性感染風(fēng)險(xiǎn)增加，因此CMV感染是這些患者術(shù)后的危險(xiǎn)并發(fā)癥之一，是引起移植受者死亡和移植器官失敗的重要原因。早期研究顯示，CMV在腎移植患者中的感染率為38%~90%，一旦合并間質(zhì)性肺炎，死亡率為70%~90%。近些年隨著CMV檢測準(zhǔn)確率提高，尤其是CMV預(yù)防策略的廣泛應(yīng)用，這一情況有所改善。
2019年，我國器官移植術(shù)和造血干細(xì)胞移植術(shù)年手術(shù)量每年約有30000例，未來這一數(shù)量還會(huì)明顯增加。以異基因造血干細(xì)胞移植為例，這是目前治療惡性程度高、進(jìn)展快的血液系統(tǒng)疾病和遺傳性疾病的主要方法，但目前我國接受造血干細(xì)胞移植的淋巴瘤和骨髓瘤患者不到10%。未來，隨著人民生活水平的提高，預(yù)計(jì)我國器官移植和造血干細(xì)胞移植術(shù)還將有巨大增長。據(jù)國外報(bào)道，初次接受造血干細(xì)胞移植的患者，CMV感染發(fā)生率為40%~70%，部分患者可能累及肺、胃腸道、視網(wǎng)膜以及中樞神經(jīng)系統(tǒng)等器官。其中，CMV導(dǎo)致的肺炎和腦炎尤其致命。CMV肺炎的發(fā)病率在4%左右，死亡率高達(dá)30%~50%。總體而言，造血干細(xì)胞移植受者與CMV疾病相關(guān)的死亡率高達(dá)45%~60%。
由此，臨床對高效、精準(zhǔn)的抗CMV感染治療策略有迫切需求。
防治策略 普遍性預(yù)防和搶先治療
使用CMV預(yù)防策略被認(rèn)為是所有高危風(fēng)險(xiǎn)的移植患者標(biāo)準(zhǔn)治療，現(xiàn)有指南將特定的CMV預(yù)防策略設(shè)為A1級建議。目前用于預(yù)防CMV感染的策略有兩種：普遍性預(yù)防和搶先治療。普遍性預(yù)防，指對所有“有風(fēng)險(xiǎn)”的受者在移植開始時(shí)或在移植后，立即給予抗病毒治療，并持續(xù)一段時(shí)間。搶先治療，指通過實(shí)驗(yàn)室檢測方法對受者進(jìn)行定期監(jiān)測，以便在臨床癥狀出現(xiàn)以前就能夠發(fā)現(xiàn)CMV復(fù)制的跡象，然后對有早期CMV復(fù)制的受者給予抗病毒治療以阻止疾病癥狀的出現(xiàn)。
搶先治療的常用藥物包括更昔洛韋、纈更昔洛韋、膦甲酸鈉、西多福韋等核苷類似物。該類藥物作用機(jī)理是通過與病毒UL54基因編碼的DNA聚合酶競爭達(dá)到抑制病毒DNA復(fù)制的作用。
近些年，更昔洛韋作為一線治療藥物，不良反應(yīng)和耐藥性問題日益顯現(xiàn)。由于病毒聚合酶和人體正常細(xì)胞聚合酶的相似性，核苷(酸)類似物也可能影響細(xì)胞正常的DNA、RNA合成，該類傳統(tǒng)藥物有明顯骨髓抑制或腎毒性且呈劑量相關(guān)性。治療期間，多達(dá)30%的造血干細(xì)胞移植受者會(huì)發(fā)生中性粒細(xì)胞減少癥，進(jìn)而增加侵襲性細(xì)菌和真菌感染的風(fēng)險(xiǎn)。
另外，更昔洛韋長期應(yīng)用易產(chǎn)生CMV耐藥發(fā)生。移植患者為減少晚發(fā)性CMV疾病發(fā)作，抗病毒預(yù)防治療一般為3～6月，肺移植受者可預(yù)防長達(dá)12月。根據(jù)移植器官的不同，器官移植受者中更昔洛韋耐藥的發(fā)生率為5%～10%。令人擔(dān)憂的是近年來更昔洛韋耐藥比例在持續(xù)增加，并且在不同類型的器官移植中都出現(xiàn)了對二線藥物(膦甲酸鈉和西多福韋)之一或二者的交叉耐藥現(xiàn)象，導(dǎo)致預(yù)后不良。
新靶點(diǎn)藥物 或能帶來新希望
由于核苷類藥物的主要不良反應(yīng)骨髓抑制和腎毒性明顯，且隨著更昔洛韋耐藥逐年上升，對于病情危重或明確的CMV耐藥者，臨床的治療選擇極為有限，因此國內(nèi)外學(xué)者都在探索更高效、更安全的抗CMV藥物。目前，一些新的靶點(diǎn)藥物已進(jìn)入臨床和上市階段，包括CMV末端酶抑制劑和pUL97蛋白激酶抑制劑。
CMV末端酶抑制劑類包括萊特莫韋和HN0141，該類藥物通過靶向CMV病毒終止酶復(fù)合物抑制病毒的復(fù)制。
萊特莫韋Ⅲ期臨床試驗(yàn)中展示出較好的抗CMV作用，和安慰劑組相比，萊特莫韋預(yù)防失敗的比例為38%，明顯優(yōu)于安慰劑組(61%)。該藥物在2017年FDA批準(zhǔn)上市，2021年底我國批準(zhǔn)進(jìn)口。
HN0141作用機(jī)理與萊特莫韋相似，為高選擇性CMV末端酶抑制劑。臨床前研究顯示，HN0141抗CMV病毒效力顯著優(yōu)于萊特莫韋和更昔洛韋，在最終達(dá)到的病毒DNA拷貝數(shù)上約為二者的1/10。此外，體外抗CMV活性研究數(shù)據(jù)顯示，在達(dá)到相同的抗病毒效力下，HN0141的藥物濃度更低，約為萊特莫韋的1/10，是更昔洛韋的1/1000。另外，HN0141也具有較好的治療安全窗，除了可用于成人抗CMV治療，也將為兒童患者帶來獲益。2020年4月，HN0141獲得國家藥品監(jiān)督管理局(NMPA)的臨床試驗(yàn)許可，批準(zhǔn)在異基因骨髓(造血干細(xì)胞)移植中開展抗巨細(xì)胞病毒感染的臨床試驗(yàn)。已經(jīng)完成Ⅰ期研究數(shù)據(jù)顯示，藥物的安全性良好，今年該藥有望進(jìn)入Ⅱ期臨床研究。
馬立巴韋屬于CMV蛋白酶抑制劑。作用機(jī)制為與CMV蛋白激酶UL97結(jié)合，從而抑制病毒的復(fù)制和釋放。馬立巴韋的口服吸收率高而不良反應(yīng)較少，主要不良反應(yīng)為味覺喪失。2021年底，美國FDA批準(zhǔn)其用于移植術(shù)后難治性CMV感染治療。
其他在研的藥物還有布倫多福韋為西多福韋的新型醚脂酯前藥。這些藥物尚在研發(fā)階段，未來隨著更多新的抗CMV藥物逐步上市，將為器官移植患者帶來更多福音。
作者：中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院血液病醫(yī)院血液學(xué)研究所 馮四洲
首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京地壇醫(yī)院 李興旺
關(guān)鍵詞： 巨細(xì)胞病毒感染
責(zé)任編輯：Rex_01
