來源：中新經(jīng)緯 作者：王玉玲
近日，默沙東宣布其PD-1抑制劑Keytruda(帕博利珠單抗，常稱K藥)聯(lián)用Lenvima(侖伐替尼/樂伐替尼)的一項III期臨床試驗失敗。
該臨床試驗屬于聯(lián)合用藥，被稱為“可樂組合”。中新經(jīng)緯注意到，中國國內(nèi)包括君實生物、康方生物等多家藥企也開啟了類似臨床試驗。上述臨床試驗失敗對這些藥企意味著什么？
【資料圖】
試驗數(shù)據(jù)“反轉(zhuǎn)”
根據(jù)公開資料，這項臨床試驗名稱為LEAP-002，研究的優(yōu)效性假設(shè)為帕博利珠單抗+樂伐替尼治療HCC(即肝細胞癌)患者的療效要優(yōu)于樂伐替尼單藥。
但據(jù)結(jié)果，與單獨接受樂伐替尼治療相比，接受帕博利珠單抗+樂伐替尼治療患者的總生存期等臨床數(shù)據(jù)雖有改善趨勢，但結(jié)果不具有統(tǒng)計學顯著改善意義。這樣的結(jié)果，和此前公布的臨床試驗數(shù)據(jù)相比呈現(xiàn)“滑鐵盧”。
2019年，在美國癌癥年會(AACR)上，默沙東曾公布了Ⅰb期臨床試驗結(jié)果，“可樂組合”用于治療一線治療晚期不可切除肝細胞癌(uHCC)患者的客觀緩解率為42.3%，無進展生存期達9.7個月。此后，默沙東對臨床數(shù)據(jù)進行更新，患者中位總生存期達到22個月，遠高于樂伐替尼單藥。根據(jù)名為REFLECT的臨床試驗，樂伐替尼單藥客觀緩解率為24%，中位總生存期為13.6個月。
因為突出的數(shù)據(jù)，“可樂組合”用于一線治療晚期不可切除肝細胞癌患者在2019年7月被美國食品藥品監(jiān)督管理局(FDA)給予突破性療法認證。
在本次公開III期臨床數(shù)據(jù)后，默克研究實驗室全球臨床開發(fā)副總裁Gregory Lubiniecki博士在公開消息中表示，該聯(lián)合臨床開發(fā)項目旨在解決一些最具挑戰(zhàn)性的癌癥治療類型(如肝細胞癌)未滿足的需求?！案鶕?jù)我們迄今為止看到的大量證據(jù)，我們?nèi)匀粚@種組合的潛力充滿信心，并將繼續(xù)研究其在多種癌癥中的作用?！盠ubiniecki說道。
為什么是樂伐替尼？
默沙東之所以以“可樂組合”試水肝細胞癌，一方面源于龐大的患者群體，《肝細胞癌免疫治療中國專家共識(2021版)》寫道，原發(fā)性肝癌是我國常見的惡性腫瘤，發(fā)病率和死亡率分別位列惡性腫瘤第四位和第二位。肝細胞癌(HCC)占原發(fā)性肝癌的85%-90%，初診HCC患者多數(shù)為中晚期。
另一方面，目前無論國內(nèi)外藥企都在推動免疫聯(lián)合用藥方案，將PD-1與靶向藥物(例如樂伐替尼)、TACE(經(jīng)肝動脈化療栓塞術(shù))等局部治療(恒瑞醫(yī)藥在開展TACE聯(lián)合卡瑞利珠單抗和阿帕替尼對比單純TACE用于不可切除的肝細胞癌患者的Ⅲ期臨床研究)聯(lián)用，以期解決單藥有效性有限問題。
當前，肝細胞癌的一線聯(lián)合治療有兩大方案，“T+A”(羅氏的阿替利珠單抗+貝伐珠單抗)和“雙達組合”(信達的信迪利單抗+貝伐珠單抗)均已獲得國家藥監(jiān)局(NMPA)批準，用于既往未接受過系統(tǒng)治療的不可切除或轉(zhuǎn)移性肝細胞癌的一線治療。
“可樂組合”則是將靶向藥樂伐替尼與PD-1免疫療法進行聯(lián)合。北京腫瘤醫(yī)院腫瘤科副主任徐剛在回答患者咨詢時表示，臨床上常將樂伐替尼與PD-1免疫聯(lián)合治療，療效比單用效果好，延長患者生存期。樂伐替尼能夠抑制激酶，從而促進抗PD-1的抗腫瘤活性。
國家藥監(jiān)局截圖
同時，相較于貝伐珠單抗的價格，樂伐替尼價格更低。
2018年9月，樂伐替尼在中國獲批，彼時定價為1.68萬元/盒，每盒30粒，合每粒560元。2020年，樂伐替尼原研藥降價80.7%進入醫(yī)保目錄。
此后，根據(jù)國家藥監(jiān)局，國內(nèi)多家藥企，包括正大天晴、齊魯制藥、先聲藥業(yè)、石藥集團等已獲批生產(chǎn)樂伐替尼仿制藥。近期，第七批全國藥品集中采購在南京開標，7家仿制藥企業(yè)中標樂伐替尼，平均每粒藥報價18元，先聲藥業(yè)報價最低，為96元一盒(30粒4mg)，每粒藥價格為3.2元。
多家藥企開啟臨床試驗
目前，僅針對肝細胞癌適應(yīng)癥而言，多家藥企正在進行其PD-1與樂伐替尼的聯(lián)合試驗，或?qū)⑦M一步打開PD-1的新市場。
據(jù)國家藥監(jiān)局官網(wǎng)，羅氏在開展阿替利珠單抗聯(lián)合樂伐替尼或索拉非尼對比單藥治療既往接受“T+A”療法的肝細胞癌患者的隨機、開放性III期研究。
君實生物在開展特瑞普利單抗注射液(JS001)或安慰劑聯(lián)合樂伐替尼一線治療晚期肝細胞癌的臨床試驗。
中新經(jīng)緯注意到，特瑞普利單抗注射液是君實生物的重要單品，但其在2021年全年銷售收入出現(xiàn)下滑。據(jù)年報，特瑞普利單抗注射液全年銷售收入為4.12億元，同比下降60%。君實生物表示，國內(nèi)市場PD-1產(chǎn)品商業(yè)化競爭日趨激烈，而特瑞普利單抗僅有小適應(yīng)癥納入國家醫(yī)保目錄，而適用人群較大的適應(yīng)癥尚未獲批上市。
由此，君實生物正積極推動特瑞普利單抗注射液更多適應(yīng)癥獲批，6月中旬，君實生物公布了不超過39.69億的募資定增計劃。其中，擬使用募集資金8.6億元投入到特瑞普利單抗后續(xù)境內(nèi)外臨床研發(fā)上。
君實生物在后續(xù)回復上交所問詢函中亦表示，在抗腫瘤產(chǎn)品研發(fā)管線布局中，要以大分子藥物以特瑞普利單抗為中心，輔以小分子藥物，積極探索聯(lián)合用藥。
截圖來自君實生物回復函
康方生物在開展卡度尼利單抗注射液(AK104、商品名為開坦尼)單藥或聯(lián)合樂伐替尼治療晚期肝細胞癌的臨床試驗。
根據(jù)公開資料，卡度尼利注射液于今年6月29日經(jīng)國家藥監(jiān)局批準，成為首個獲批上市的國產(chǎn)雙抗，也是全球首款PD-1/CTLA-4雙抗，適用于既往接受含鉑化療治療失敗的復發(fā)或轉(zhuǎn)移性宮頸癌患者的治療。
康方生物對卡度尼利單抗注射液的商業(yè)化寄予厚望，一方面，在積極推動卡度尼利拓寬其他癌癥的適應(yīng)癥商業(yè)潛力。另一方面，康方生物已建立了超過500名成員的商業(yè)團隊，并將在2022財年擴展至800人。
基石藥業(yè)在開展CS1003注射液聯(lián)合樂伐替尼對比樂伐替尼單藥治療肝細胞癌的III期研究。
總體來看，一方面，默沙東的折戟給了其他藥企以警示，哪怕熬過了一、二期臨床試驗，也可能在三期出現(xiàn)“滑鐵盧”；另一方面，PD-1不僅價格“內(nèi)卷”，適應(yīng)癥也在“內(nèi)卷”，默沙東“讓開了道”后，藥企正等待突圍。
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